Název: Funkce RAD18 v ubikvitinaci na místech dvouřetězcových DNA zlomů
Překlad názvu: Role of RAD18 in ubiquitin signaling at DNA double-strand breaks
Autoři: Palek, Matouš ; Macůrek, Libor (vedoucí práce) ; Čermák, Lukáš (oponent)
Typ dokumentu: Diplomové práce
Rok: 2021
Jazyk: eng
Abstrakt: [eng] [cze]
RAD18 is an E3 ubiquitin ligase that prevents the replication forks from collapsing caused by damaged DNA. As an important factor controlling replication, its dysregulation was shown to be associated with some human tumours. However, the clinical relevance of this finding is unknown. The aim of the thesis was evaluation of selected RAD18 variants that had been identified in breast and ovarian cancer patients. This work revealed functional defects of RAD18 variants not only in replication fork protection but also in repair of DNA double-strand breaks. This unconventional role of RAD18 is known to be dependent on upstream ubiquitination events, however, its contribution to the repair per se is not understood. This work aimed to elucidate the function of RAD18 in DNA double-strand break repair by homologous recombination focusing especially on its relationship with 53BP1. Data presented here show that RAD18 effectively disrupts 53BP1 accumulation in the repair foci by competition for the same binding partner and thus promotes resection of DNA ends. This antagonistic function of RAD18 is restricted both spatially (to the vicinity of the repair centre) and temporarily (to S phase). Moreover, it seems to be regulated by existence of RAD18 in two distinct complexes. Potential models for this regulation... RAD18 je E3 ubikvitin ligáza, která se podílí na ochraně replikační vidličky před kolapsem způsobeným poškozenou DNA. Narušená funkce tohoto důležitého faktoru regulujícího replikaci byla popsána v souvislosti s některými lidskými nádory. Klinická relevance těchto zjištění však není známá. Cílem této práce bylo zhodnocení vybraných RAD18 variant nalezených u pacientů s nádory prsu a ovarií. Její výsledku ukazují, že RAD18 varianty vykazují defekty nejen v ochraně replikační vidličky, ale i v opravě dvouřetězcových zlomů. U této nekonvenční role RAD18 se ví, že je závislá na činnosti dalších ubikvitin ligáz, jak ale přispívá k samotné opravě zůstává záhadou. Dalším cílem této práce proto bylo osvětlení funkce RAD18 v opravě dvouřetězcových DNA zlomů homologní rekombinací s důrazem na jeho vztah s 53BP1. Výsledná data ukazují, že RAD18 kompetuje s 53BP1 o stejné vazebné místo a efektivně brání jeho akumulaci na poškozenou DNA, čímž podporuje resekci DNA. Tato antagonistická funkce RAD18 je vymezená jak prostorově (do okolí opravného centra) tak i časově (do S fáze). Navíc se zdá, že je regulovaná existencí dvou RAD18 komplexů. Potenciální modely vysvětlující tuto regulaci jsou diskutovány na konci této práce. Klíčová slova: RAD18, oprava dvouřetězcových zlomů, ubikvitinace, nádorové varianty, resekce...
Klíčová slova: 53BP1; homologní rekombinace; nádorové varianty; oprava dvouřetězcových zlomů; RAD18; resekce konců DNA; ubikvitinace; 53BP1; cancer variants; DNA double-strand break repair; DNA end resection; homologous recombination; RAD18; ubiquitination

Instituce: Fakulty UK (VŠKP) (web)
Informace o dostupnosti dokumentu: Dostupné v digitálním repozitáři UK.
Původní záznam: http://hdl.handle.net/20.500.11956/151027

Trvalý odkaz NUŠL: http://www.nusl.cz/ntk/nusl-452015


Záznam je zařazen do těchto sbírek:
Školství > Veřejné vysoké školy > Univerzita Karlova > Fakulty UK (VŠKP)
Vysokoškolské kvalifikační práce > Diplomové práce